Los investigadores trazaron un mapa de la organización de la cromatina de las células de la retina humana, lo que dio como resultado una red reguladora de genes integral que proporciona información sobre la regulación de la expresión génica en enfermedades oculares raras y comunes.
Los investigadores del NIH revelan nuevos conocimientos sobre cómo la arquitectura genética determina la expresión génica, la función específica de tejido y el fenotipo de la enfermedad en las enfermedades que causan ceguera.
Científicos del National Eye Institute (NEI) han mapeado la organización de la cromatina de las células de la retina humana. Estas son las fibras que empaquetan 3 mil millones de nucleótidos de largo[{” attribute=””>DNA molecules into compact structures that fit into chromosomes within each cell’s nucleus. The resulting comprehensive gene regulatory network provides insights into the regulation of gene expression in general, and in retinal function, in both rare and common eye diseases. The study will be published today (October 7, 2022) in the journal Nature Communications.
“This is the first detailed integration of retinal regulatory genome topology with genetic variants associated with age-related macular degeneration (AMD) and glaucoma, two leading causes of vision loss and blindness,” said Anand Swaroop, Ph.D., the study’s lead investigator. He is senior investigator and chief of the Neurobiology Neurodegeneration and Repair Laboratory at the NEI, part of the National Institutes of Health (NIH).
Las células retinianas humanas adultas son neuronas sensoriales altamente especializadas que no se dividen y, por lo tanto, son relativamente estables. Esto los hace útiles para explorar cómo la estructura tridimensional de la cromatina contribuye a la expresión de la información genética.
Las fibras de cromatina empaquetan largas hebras de ADN, que se enrollan alrededor de las proteínas histonas y luego se enlazan repetidamente para formar estructuras muy compactas. Todos esos bucles crean múltiples puntos de contacto donde las secuencias genéticas que codifican proteínas interactúan con secuencias reguladoras de genes, como superpotenciadores, promotores y factores de transcripción.
La cromatina es una mezcla de ADN y proteínas que forman los cromosomas que se encuentran en las células de los seres humanos y otros organismos superiores. Muchas de las proteínas, a saber, las histonas, empaquetan la cantidad masiva de ADN en un genoma en una forma muy compacta que puede caber en el núcleo celular.
Durante mucho tiempo, estas secuencias no codificantes se consideraron “ADN basura”. Sin embargo, estudios más avanzados han demostrado formas en que estas secuencias controlan qué genes se transcriben y cuándo. Esto ha arrojado luz sobre los mecanismos específicos mediante los cuales los elementos reguladores no codificantes ejercen control incluso cuando su ubicación en una cadena de ADN está alejada de los genes que regulan.
Utilizando la secuenciación Hi-C profunda, una herramienta utilizada para estudiar la organización del genoma en 3D, los científicos crearon un mapa de alta resolución que incluía 704 millones de puntos de contacto dentro de la cromatina de las células de la retina. Los mapas se construyeron utilizando muestras de retina post mortem de cuatro donantes humanos.
Luego, el equipo de investigación integró ese mapa de topología de cromatina con conjuntos de datos sobre genes retinales y elementos reguladores. Lo que surgió fue una imagen dinámica de las interacciones dentro de la cromatina a lo largo del tiempo, incluidos los puntos calientes de actividad genética y las áreas con diversos grados de aislamiento de otras regiones del ADN.
Encontraron distintos patrones de interacción en los genes de la retina que sugieren cómo la organización 3D de la cromatina juega un papel importante en la regulación de genes específicos de tejido.
“Tener una imagen de tan alta resolución de la arquitectura genómica seguirá brindando información sobre el control genético de las funciones específicas de los tejidos”, dijo Swaroop.
Además, las similitudes entre la organización de la cromatina en ratones y humanos sugieren la conservación entre especies, lo que subraya la relevancia de los patrones de organización de la cromatina para la regulación de los genes de la retina. Más de un tercio (35,7 %) de los pares de genes que interactúan a través de un bucle de cromatina en ratones también lo hacen en la retina humana.
Los científicos integraron el mapa de topología de cromatina con datos sobre variantes genéticas identificadas a partir de estudios de asociación de todo el genoma por su participación en la degeneración macular relacionada con la edad (AMD) y el glaucoma, dos de las principales causas de pérdida de visión y ceguera. Los hallazgos apuntan a genes causales candidatos específicos involucrados en esas enfermedades.
El mapa regulador del genoma integrado también ayudará a evaluar los genes asociados con otras enfermedades comunes asociadas a la retina, como la retinopatía diabética, determinar la heredabilidad faltante y comprender las correlaciones genotipo-fenotipo en enfermedades retinales y maculares hereditarias.
Referencia: “La topología del genoma de alta resolución de la retina humana descubre interacciones súper potenciadoras-promotoras en loci de enfermedades multifactoriales y específicas de tejido” por Marchal C, Singh N, Batz Z, Advani J, Jaeger C, Corso-Diaz X y Swaroop A , 7 de octubre de 2022, Comunicaciones de la naturaleza.
DOI: 10.1038/s41467-022-33427-1
El estudio fue apoyado por el Programa de Investigación Intramural NEI, subvenciones ZIAEY000450 y ZIAEY000546.
