Los cánceres pueden alterar la función hepática, causando inflamación y acumulación de grasa, según un estudio de Weill Cornell Medicine. Este hallazgo abre posibilidades para nuevas pruebas y tratamientos para detectar y revertir este proceso.
Un estudio de Weill Cornell Medicine ha arrojado luz sobre un mecanismo de supervivencia empleado por los cánceres, que a menudo emiten moléculas al torrente sanguíneo que provocan cambios perjudiciales en el hígado. Estas modificaciones hacen que el hígado entre en un estado de inflamación, lo que lleva a una acumulación de grasa y dificulta sus capacidades desintoxicantes regulares. La investigación revela vías potenciales para desarrollar nuevas pruebas de diagnóstico y tratamientos para detectar y revertir este proceso.
El estudio, que fue publicado recientemente en la revista Naturaleza, descubrió que varios tipos de tumores ubicados fuera del hígado pueden inducir remotamente alteraciones en el hígado que imitan la enfermedad del hígado graso. Esta transformación se produce por la secreción de vesículas y partículas extracelulares (EVPs) cargadas de ácidos grasos. Se descubrió evidencia de este mecanismo tanto en modelos animales de cáncer como en el hígado de pacientes humanos con cáncer.
“Nuestros hallazgos muestran que los tumores pueden conducir a complicaciones sistémicas significativas, incluida la enfermedad hepática, pero también sugieren que estas complicaciones pueden abordarse con tratamientos futuros”, dijo el coautor principal del estudio, el Dr. David Lyden, profesor de Stavros S. Niarchos en Cardiología Pediátrica y profesor de pediatría y de biología celular y del desarrollo en Weill Cornell Medicine.
Los EVP derivados de células tumorales indujeron la acumulación de gotitas de lípidos en el hígado del ratón. Gota verde de lípidos. Azul, DAPI. Crédito: Gang Wang, Jianlong Li, David Lyden
Durante las últimas dos décadas, el Dr. Lyden, quien también es miembro del Gale and Ira Drukier Institute for Children’s Health y del Sandra and Edward Meyer Cancer Center en Weill Cornell Medicine, y su grupo de investigación han estado estudiando los efectos sistémicos de los cánceres. Estos efectos reflejan estrategias específicas que usan los cánceres para asegurar su supervivencia y acelerar su progresión. En su trabajo publicado en 2015, por ejemplo, el equipo descubrió que los cánceres de páncreas secretan moléculas encapsuladas en vesículas extracelulares, que viajan a través del torrente sanguíneo, son captadas por el hígado y preparan el órgano para soportar el crecimiento de nuevos tumores metastásicos.
En el nuevo estudio, los investigadores descubrieron un conjunto diferente de cambios hepáticos causados por células cancerosas distantes que observaron en modelos animales de cáncer de hueso, piel y mama que metastatiza a otros órganos pero no al hígado. El hallazgo clave del estudio es que estos tumores inducen la acumulación de moléculas de grasa en las células del hígado, reprogramando en consecuencia el hígado de una manera que se asemeja a la condición relacionada con la obesidad y el alcohol conocida como enfermedad del hígado graso.
El equipo también observó que los hígados reprogramados tienen altos niveles de inflamación, marcados por niveles elevados de factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) y niveles bajos de enzimas metabolizadoras de fármacos llamadas citocromo P450, que descomponen moléculas potencialmente tóxicas, incluidas muchas moléculas de fármacos. La reducción observada en los niveles de citocromo P450 podría explicar por qué los pacientes con cáncer a menudo se vuelven menos tolerantes a la quimioterapia y otros medicamentos a medida que avanza su enfermedad.
Los investigadores rastrearon esta reprogramación hepática hasta las EVP que son liberadas por los tumores distantes y transportan ácidos grasos, especialmente palmítico. ácido. Cuando es absorbida por células inmunitarias residentes en el hígado llamadas células de Kupffer, la carga de ácidos grasos desencadena la producción de TNF-α, que en consecuencia impulsa la formación de hígado graso.
Aunque los investigadores utilizaron principalmente modelos animales de cáncer en el estudio, observaron cambios similares en los hígados de pacientes con cáncer de páncreas recién diagnosticados que luego desarrollaron metástasis no hepáticas.
“Una de nuestras observaciones más sorprendentes fue que esta afección de hígado graso inducida por EVP no coincidió con las metástasis hepáticas, lo que sugiere que causar hígado graso y preparar el hígado para la metástasis son estrategias distintas que los cánceres usan para manipular la función hepática”, dijo el coautor principal, el Dr. Gang Wang, asociado postdoctoral en el laboratorio de Lyden. El Dr. Jianlong Li, colaborador científico en el laboratorio de Lyden, también es coautor del estudio.
Los científicos sospechan que la condición del hígado graso beneficia en parte a los cánceres al convertir el hígado en una fuente de energía basada en lípidos para impulsar el crecimiento del cáncer.
“Vemos en las células del hígado no solo una acumulación anormal de grasa, sino también un cambio en el procesamiento normal de los lípidos, de modo que los lípidos que se producen son más ventajosos para el cáncer”, dijo el coautor principal, el Dr. Robert Schwartz, profesor asociado de medicina en la División de Gastroenterología y Hepatología y miembro del Centro de Cáncer Meyer en Weill Cornell Medicine y hepatólogo en NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center.
Ese puede no ser el único beneficio que los cánceres obtienen de esta alteración hepática. “También hay moléculas cruciales involucradas en la función de las células inmunitarias, pero su producción está alterada en estos hígados grasos, lo que sugiere que esta condición también puede debilitar la inmunidad antitumoral”, dijo la coautora principal, la Dra. Haiying Zhang, profesora asistente de biología celular y del desarrollo en pediatría en Weill Cornell Medicine.
Los investigadores pudieron mitigar estos efectos sistémicos de los tumores en el hígado mediante la implementación de estrategias como el bloqueo de la liberación de EVP del tumor, la inhibición del empaquetamiento del ácido palmítico en las EVP del tumor, la supresión de la actividad del TNF-α o la eliminación de las células de Kupffer en los modelos animales experimentales. Los investigadores están investigando más a fondo el potencial de implementar estas estrategias en pacientes humanos para bloquear estos efectos remotos de los tumores en el hígado y explorando la posibilidad de utilizar la detección de ácido palmítico en los EVP tumorales que circulan en la sangre como una posible señal de advertencia de cáncer avanzado.
Referencia: “Las vesículas y partículas extracelulares tumorales inducen disfunción metabólica hepática” por Gang Wang, Jianlong Li, Linda Bojmar, Haiyan Chen, Zhong Li, Gabriel C. Tobias, Mengying Hu, Edwin A. Homan, Serena Lucotti, Fengbo Zhao, Valentina Posada, Peter R. Oxley, Michele Cioffi, Han Sang Kim, Huajuan Wang, Pernille Lauritzen, Nancy Boudreau, Zhanjun Shi, Christin E. Burd, Jonathan H. Zippin, James C. Lo, Geoffrey S. Pitt, Jonathan Hernandez, Constantinos P. Zambirinis, Michael A. Hollingsworth, Paul M. Grandgenett, Maneesh Jain, Surinder K. Batra, Dominick J. DiMaio, Jean L. Grem, Kelsey A. Klute, Tanya M. Trippett, Mikala Egeblad, Doru Paul, Jacqueline Bromberg, David Kelsen, Vinagolu K. Rajasekhar, John H. Healey, Irina R. Matei, William R. Jarnagin, Robert E. Schwartz, Haiying Zhang y David Lyden, 24 de mayo de 2023, Naturaleza.
DOI: 10.1038/s41586-023-06114-4
