El estudio se llevó a cabo en células aisladas, en tejido canceroso humano y en cánceres humanos cultivados en ratones.
El nuevo compuesto llamado ERX-41 elimina un amplio espectro de cánceres difíciles de tratar.
Una nueva molécula creada por un investigador de la Universidad de Texas en Dallas mata una variedad de cánceres difíciles de tratar, incluido el cáncer de mama triple negativo, al aprovechar una debilidad en las células que no era el objetivo de los medicamentos existentes anteriormente.
La investigación, que se llevó a cabo utilizando células aisladas, tejido canceroso humano y cánceres humanos cultivados en ratones, se publicó recientemente en Cáncer de naturaleza.
Coautor del estudio y profesor asociado de química y bioquímica en la Facultad de Ciencias Naturales y Matemáticas de la Universidad de Texas en Dallas, el Dr. Jung-Mo Ahn ha dedicado más de diez años de su carrera al desarrollo de pequeños moléculas que se dirigen a las interacciones proteína-proteína en las células. Anteriormente, creó posibles compuestos candidatos terapéuticos para el cáncer de próstata y el cáncer de mama resistentes al tratamiento utilizando un método llamado diseño racional de fármacos basado en la estructura.
El Dr. Jung-Mo Ahn, profesor asociado de química y bioquímica en la Universidad de Texas en Dallas, sintetizó un compuesto novedoso llamado ERX-41 que mata un amplio espectro de cánceres difíciles de tratar, incluido el cáncer de mama triple negativo, al explotando una debilidad en las células no atacadas previamente por otras drogas. Crédito: Universidad de Texas en Dallas
En el trabajo actual, Ahn y sus colegas probaron un nuevo compuesto que sintetizó llamado ERX-41 por sus efectos contra las células de cáncer de mama, tanto las que contienen receptores de estrógeno (RE) como las que no. Si bien hay tratamientos efectivos disponibles para pacientes con cáncer de mama ER positivo, hay pocas opciones de tratamiento para pacientes con cáncer de mama triple negativo (TNBC), que carece de receptores para estrógeno, progesterona y factor de crecimiento epidérmico humano 2. TNBC generalmente afecta mujeres menores de 40 años y tiene peores resultados que otros tipos de cáncer de mama.
“El compuesto ERX-41 no eliminó las células sanas, pero eliminó las células tumorales independientemente de si las células cancerosas tenían receptores de estrógeno”, dijo Ahn. “De hecho, eliminó las células de cáncer de mama triple negativas mejor que las células ER positivas.
“Esto era desconcertante para nosotros en ese momento. Sabíamos que debía estar apuntando a algo más que a los receptores de estrógeno en las células TNBC, pero no sabíamos qué era eso”.
Para investigar la molécula ERX-41, Ahn trabajó con colaboradores, incluidos los coautores correspondientes, el Dr. Ganesh Raj, profesor de urología y farmacología en el Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center en UT Southwestern Medical Center, así como la Dra. Ratna Vadlamudi , profesor de obstetricia y ginecología en UT Health San Antonio. El Dr. Tae-Kyung Lee, ex científico investigador de UTD en el Laboratorio de Química Bioorgánica/Medicinal de Ahn, participó en la síntesis del compuesto.
Los investigadores descubrieron que ERX-41 se une a una proteína celular llamada lisosomal[{” attribute=””>acid lipase A (LIPA). LIPA is found in a cell structure called the endoplasmic reticulum, an organelle that processes and folds proteins.
“For a tumor cell to grow quickly, it has to produce a lot of proteins, and this creates stress on the endoplasmic reticulum,” Ahn said. “Cancer cells significantly overproduce LIPA, much more so than healthy cells. By binding to LIPA, ERX-41 jams the protein processing in the endoplasmic reticulum, which becomes bloated, leading to cell death.”
The research team also tested the compound in healthy mice and observed no adverse effects.
“It took us several years to chase down exactly which protein was being affected by ERX-41. That was the hard part. We chased many dead ends, but we did not give up,” Ahn said.
“Triple-negative breast cancer is particularly insidious — it targets women at younger ages; it’s aggressive, and it’s treatment-resistant. I’m really glad we’ve discovered something that has the potential to make a significant difference for these patients.”
The researchers fed the compound to mice with human forms of cancerous tumors, and the tumors got smaller. The molecule also proved effective at killing cancer cells in human tissue gathered from patients who had their tumors removed.
They also found that ERX-41 is effective against other cancer types with elevated endoplasmic reticulum stress, including hard-to-treat pancreatic and ovarian cancers and glioblastoma, the most aggressive and lethal primary brain cancer.
“As a chemist, I am somewhat isolated from patients, so this success is an opportunity for me to feel like what I do can be useful to society,” Ahn said.
Reference: “Targeting LIPA independent of its lipase activity is a therapeutic strategy in solid tumors via induction of endoplasmic reticulum stress” by Xihui Liu, Suryavathi Viswanadhapalli, Shourya Kumar, Tae-Kyung Lee, Andrew Moore, Shihong Ma, Liping Chen, Michael Hsieh, Mengxing Li, Gangadhara R. Sareddy, Karla Parra, Eliot B. Blatt, Tanner C. Reese, Yuting Zhao, Annabel Chang, Hui Yan, Zhenming Xu, Uday P. Pratap, Zexuan Liu, Carlos M. Roggero, Zhenqiu Tan, Susan T. Weintraub, Yan Peng, Rajeshwar R. Tekmal, Carlos L. Arteaga, Jennifer Lippincott-Schwartz, Ratna K. Vadlamudi, Jung-Mo Ahn, and Ganesh V. Raj, 2 June 2022, Nature Cancer.
DOI: 10.1038/s43018-022-00389-8
Ahn is a joint holder of patents issued and pending on ERX-41 and related compounds, which have been licensed to the Dallas-based startup EtiraRX, a company co-founded in 2018 by Ahn, Raj, and Vadlamudi. The company recently announced that it plans to begin clinical trials of ERX-41 as early as the first quarter of 2023.
The study was funded by the National Cancer Institute, the Cancer Prevention and Research Institute of Texas, and The Welch Foundation.
