Según los investigadores, los resultados proporcionan una base alentadora para desarrollar tratamientos eficaces contra el glioblastoma.
Nuevo avance en el tratamiento del glioblastoma, un tipo de cáncer actualmente incurable.
Una investigación pionera en la Universidad de Tel Aviv erradicó con éxito el glioblastoma, una forma mortal de cáncer cerebral. Los investigadores lograron el resultado al desarrollar una estrategia basada en su hallazgo de dos mecanismos cruciales en el cerebro que promueven el crecimiento y la supervivencia del tumor: uno protege a las células cancerosas del sistema inmunitario, mientras que el otro proporciona la energía necesaria para el rápido crecimiento del tumor. La investigación descubrió que los astrocitos, que son células cerebrales, regulan ambos métodos, y que cuando no están, las células tumorales mueren y son eliminadas.
Rita Perelroizen, Ph.D. estudiante, se desempeñó como investigador principal del estudio. Colaboró con el profesor Eytan Ruppin de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de los Estados Unidos y fue supervisada por el Dr. Lior Mayo de la Escuela Shmunis de Biomedicina e Investigación del Cáncer y la Escuela Sagol de Neurociencia en Tel Aviv. El estudio fue publicado recientemente en la revista Cerebro y se destacó con comentarios científicos.
Un breve video explicativo de la investigación. Crédito: Universidad de Tel Aviv
Los investigadores explican: “El glioblastoma es un cáncer cerebral extremadamente agresivo e invasivo, para el cual no existe un tratamiento efectivo conocido. Las células tumorales son altamente resistentes a todas las terapias conocidas y, lamentablemente, la esperanza de vida de los pacientes no ha aumentado significativamente en los últimos 50 años. Nuestros hallazgos brindan una base prometedora para el desarrollo de medicamentos efectivos para tratar el glioblastoma y otros tipos de tumores cerebrales”.
Dr. Lior Mayo. Crédito: Universidad de Tel Aviv
Dr. Mayo: “Aquí, abordamos el desafío del glioblastoma desde un nuevo ángulo. En lugar de centrarnos en el tumor, nos centramos en su microambiente de apoyo, es decir, el tejido que rodea las células tumorales. Específicamente, estudiamos los astrocitos, una clase importante de células cerebrales que respaldan la función cerebral normal, descubierta hace unos 200 años y llamada así por su forma de estrella. Durante la última década, nuestra investigación y la de otros revelaron funciones adicionales de los astrocitos que alivian o agravan diversas enfermedades cerebrales. Bajo el microscopio, encontramos que los astrocitos activados rodeaban los tumores de glioblastoma. Con base en esta observación, nos dispusimos a investigar el papel de los astrocitos en el crecimiento del tumor de glioblastoma”.
Usando un modelo animal, en el que podían eliminar los astrocitos activos alrededor del tumor, los investigadores encontraron que, en presencia de astrocitos, el cáncer mataba a todos los animales con tumores de glioblastoma en 4 a 5 semanas. Aplicando un método único para erradicar específicamente los astrocitos cerca del tumor, observaron un resultado espectacular: el cáncer desapareció en cuestión de días y todos los animales tratados sobrevivieron. Además, incluso después de suspender el tratamiento, la mayoría de los animales sobrevivieron.
Dr. Mayo: “En ausencia de astrocitos, el tumor desapareció rápidamente y, en la mayoría de los casos, no hubo recaída, lo que indica que los astrocitos son esenciales para la progresión y supervivencia del tumor. Por lo tanto, investigamos los mecanismos subyacentes: ¿Cómo se transforman los astrocitos de células que respaldan la actividad cerebral normal en células que respaldan el crecimiento de tumores malignos? Para responder a estas preguntas, los investigadores compararon la expresión génica de astrocitos aislados de cerebros sanos y de tumores de glioblastoma.
Dr. Lior Mayo con estudiantes. Crédito: Universidad de Tel Aviv
Encontraron dos diferencias principales, identificando así los cambios que experimentan los astrocitos cuando se exponen al glioblastoma. El primer cambio fue en la respuesta inmune al glioblastoma.
Dra. Mayo: “La masa tumoral incluye hasta un 40 % de células inmunitarias, en su mayoría macrófagos reclutados de la sangre o del propio cerebro. Además, los astrocitos pueden enviar señales que llaman a las células inmunitarias a lugares del cerebro que necesitan protección. En este estudio, encontramos que los astrocitos continúan cumpliendo este papel en presencia de tumores de glioblastoma. Sin embargo, una vez que las células inmunitarias convocadas alcanzan el tumor, los astrocitos las ‘persuaden’ para que ‘cambien de bando’ y apoyen al tumor en lugar de atacarlo. Específicamente, descubrimos que los astrocitos cambian la capacidad de las células inmunes reclutadas para atacar el tumor tanto directa como indirectamente, protegiendo así el tumor y facilitando su crecimiento”.
El segundo cambio a través del cual los astrocitos respaldan el glioblastoma es modulando su acceso a la energía, a través de la producción y transferencia de colesterol a las células tumorales.
Dr. Mayo: “Las células de glioblastoma maligno se dividen rápidamente, un proceso que exige una gran cantidad de energía. Dado que la barrera hematoencefálica impide el acceso a fuentes de energía en la sangre, deben obtener esta energía del colesterol producido en el propio cerebro, es decir, en la ‘fábrica de colesterol’ de los astrocitos, que normalmente suministra energía a las neuronas y otras células cerebrales. . Descubrimos que los astrocitos que rodean el tumor aumentan la producción de colesterol y lo suministran a las células cancerosas. Por lo tanto, planteamos la hipótesis de que, debido a que el tumor depende de este colesterol como principal fuente de energía, eliminar este suministro privará al tumor”.
A continuación, los investigadores diseñaron los astrocitos cerca del tumor para que dejaran de expresar una proteína específica que transporta el colesterol (ABCA1), evitando así que liberaran colesterol en el tumor. Una vez más, los resultados fueron dramáticos: sin acceso al colesterol producido por los astrocitos, el tumor esencialmente “murió de hambre” en solo unos días. Estos notables resultados se obtuvieron tanto en modelos animales como en muestras de glioblastoma tomadas de pacientes humanos y son consistentes con la hipótesis de inanición de los investigadores.
El Dr. Mayo señala: “Este trabajo arroja nueva luz sobre el papel de la barrera hematoencefálica en el tratamiento de enfermedades cerebrales. El propósito normal de esta barrera es proteger el cerebro impidiendo el paso de sustancias de la sangre al cerebro. Pero en el caso de una enfermedad cerebral, esta barrera dificulta la administración de medicamentos al cerebro y se considera un obstáculo para el tratamiento. Nuestros hallazgos sugieren que, al menos en el caso específico del glioblastoma, la barrera hematoencefálica puede ser beneficiosa para futuros tratamientos, ya que genera una vulnerabilidad única: la dependencia del tumor del colesterol producido por el cerebro. Creemos que esta debilidad puede traducirse en una oportunidad terapéutica única”.
El proyecto también examinó bases de datos de cientos de pacientes con glioblastoma humano y las correlacionó con los resultados descritos anteriormente.
Los investigadores explican: “Para cada paciente, examinamos los niveles de expresión de los genes que neutralizan la respuesta inmune o proporcionan al tumor un suministro de energía basado en el colesterol. Descubrimos que los pacientes con baja expresión de estos genes identificados vivían más tiempo, lo que respalda el concepto de que los genes y procesos identificados son importantes para la supervivencia de los pacientes con glioblastoma”.
El Dr. Mayo concluye: “Actualmente, las herramientas para eliminar los astrocitos que rodean el tumor están disponibles en modelos animales, pero no en humanos. El desafío ahora es desarrollar medicamentos que se dirijan a los procesos específicos en los astrocitos que promueven el crecimiento tumoral. Alternativamente, los medicamentos existentes pueden reutilizarse para inhibir los mecanismos identificados en este estudio. Creemos que los avances conceptuales proporcionados por este estudio acelerarán el éxito en la lucha contra el glioblastoma. Esperamos que nuestros hallazgos sirvan como base para el desarrollo de tratamientos efectivos para este cáncer cerebral mortal y otros tipos de tumores cerebrales”.
Referencias:
“La regulación inmunometabólica de los astrocitos del microambiente tumoral impulsa la patogenicidad del glioblastoma” por Rita Perelroizen, Bar Philosof, Noga Budick-Harmelin, Tom Chernobylsky, Ariel Ron, Rotem Katzir, Dor Shimon, Adi Tessler, Orit Adir, Anat Gaoni-Yogev, Tom Meyer, Avivit Krivitsky, Nuphar Shidlovsky, Asaf Madi, Eytan Ruppin y Lior Mayo, 28 de julio de 2022, Cerebro.
DOI: 10.1093/cerebro/awac222
“Compañeros forzados pero efectivos en el crimen: cómo los astrocitos impulsan la progresión del glioblastoma” por Kai Murk y Robert Hülse, 18 de agosto de 2022, Cerebro.
DOI: 10.1093/cerebro/awac302
