Fármaco antipsicótico abre un nuevo camino para vencer el dolor crónico

Nueva esperanza para el manejo del dolor a partir del vínculo recientemente identificado entre el dolor crónico y el cáncer de pulmón en ratones.

Aunque es incómodo, el dolor es un importante sistema de alarma que nos alerta sobre daños en los tejidos y nos incita a retirarnos de situaciones dañinas. Aunque se espera que el dolor disminuya a medida que se curan las lesiones, muchos pacientes experimentan dolor persistente mucho tiempo después de la recuperación. Ahora, un nuevo estudio apunta a posibles nuevos tratamientos para el dolor crónico con un vínculo sorprendente con el cáncer de pulmón. El trabajo, que se publicó en Science Translational Medicine, fue encabezado por un equipo internacional de investigadores del IMBA, Instituto de Biotecnología Molecular de la Academia de Ciencias de Austria, la Facultad de Medicina de Harvard y el Hospital Infantil de Boston. Los hallazgos de la investigación, realizada en modelos de ratones de laboratorio, abren múltiples oportunidades terapéuticas que podrían permitir que el mundo mejore el manejo del dolor crónico y reduzca la epidemia de opiáceos.

El dolor agudo es una señal de peligro importante. Por otro lado, el dolor crónico se basa en una lesión persistente e incluso puede experimentarse en ausencia de un estímulo, lesión o enfermedad. A pesar de que cientos de millones de personas se ven afectadas, el dolor crónico se encuentra entre las áreas de atención médica peor gestionadas. Para mejorar la forma en que se maneja el dolor persistente, especialmente a la luz de la furiosa crisis de los opioides, es fundamental desarrollar nuevos medicamentos basados ​​en una comprensión fundamental de los mecanismos subyacentes.

“Habíamos demostrado previamente que las neuronas sensoriales producen un metabolito específico, BH4, que luego genera dolor crónico, como dolor neuropático o dolor inflamatorio”, dice el líder del proyecto y coautor Shane Cronin. Es científico del personal en el laboratorio Penninger en IMBA y ex postdoctorado en el laboratorio Woolf en la Escuela de Medicina de Harvard y en el Centro de Neurobiología FM Kirby, Boston Children’s Hospital. “Las concentraciones de BH4 se correlacionaron muy bien con la intensidad del dolor. Entonces, naturalmente pensamos que este era un gran camino hacia el objetivo”.

Las neuronas sensoriales del ratón se muestran en verde. BH4, la molécula que provoca el dolor crónico, se muestra en magenta. Por lo tanto, las neuronas “en dolor” se ven en magenta/blanco. Crédito: ©Cronin/IMBA

Para identificar los medicamentos que reducen los niveles de BH4 en las neuronas del dolor, los científicos realizaron una “evaluación fenotípica” de 1000 medicamentos aprobados por la FDA y anotados en el objetivo. Este enfoque permitió a los investigadores comenzar su búsqueda utilizando medicamentos que se utilizan actualmente para diversas indicaciones e identificar propiedades analgésicas no descritas y fuera del objetivo. Entre los hallazgos iniciales de esta búsqueda basada en hipótesis, el equipo pudo vincular los efectos analgésicos observados previamente de varios medicamentos, incluidos la clonidina y la capsaicina, con la vía BH4. (La clonidina es un medicamento recetado que generalmente se usa para bajar la presión arterial y la capsaicina es el componente activo de los chiles).

“Sin embargo, nuestra selección fenotípica también nos permitió ‘reutilizar’ un fármaco sorprendente”, dice Cronin. El fármaco ‘flufenazina’, que es un antipsicótico que se ha utilizado para tratar la esquizofrenia. “Descubrimos que la flufenazina bloquea la vía BH4 en los nervios lesionados. También demostramos sus efectos en el dolor crónico después de una lesión nerviosa in vivo”. Los científicos también encontraron que la dosis analgésica efectiva de flufenazina en sus experimentos en el modelo de ratón es comparable al extremo inferior de las dosis indicadas de manera segura para la esquizofrenia en humanos.

Además, la pantalla descubrió un vínculo molecular novedoso e inesperado entre la vía BH4 y la señalización de EGFR/KRAS, una vía involucrada en múltiples tipos de cáncer. El bloqueo de la señalización de EGFR/KRAS redujo la sensibilidad al dolor al disminuir los niveles de BH4. Los genes de EGFR y KRAS son los dos genes mutados con mayor frecuencia en el cáncer de pulmón, lo que llevó a los investigadores a observar BH4 en el cáncer de pulmón. Sorprendentemente, al eliminar una enzima importante, GCH1, en la vía BH4, los modelos de ratón de cáncer de pulmón impulsado por KRAS desarrollaron menos tumores y sobrevivieron mucho más tiempo. Por lo tanto, el equipo de investigación descubrió una vía de señalización común para el dolor crónico y el cáncer de pulmón a través de EGFR/KRAS y BH4, lo que abrió nuevas vías de tratamiento para ambas afecciones.

“Actualmente, el dolor crónico está sujeto a tratamientos paliativos a menudo ineficaces. Además, los analgésicos efectivos como los opioides pueden conducir, si se usan de manera inapropiada, a una adicción grave. Por lo tanto, es fundamental encontrar y desarrollar medicamentos nuevos y reutilizados para tratar el dolor crónico”, dice el coautor para la correspondencia Clifford Woolf, profesor de neurología y neurobiología en la Escuela de Medicina de Harvard y director del Centro de Neurobiología FM Kirby en el Hospital Infantil de Boston.

Un aspecto intrigante del estudio es el vínculo mecánico entre el dolor y el cáncer de pulmón. “Los mismos desencadenantes que impulsan el crecimiento del tumor también parecen estar involucrados en establecer el camino hacia el dolor crónico, que a menudo experimentan los pacientes con cáncer. También sabemos que los nervios sensoriales pueden provocar cáncer, lo que podría explicar el círculo vicioso del cáncer y el dolor”, añade el coautor Josef Penninger. Es líder del grupo IMBA y director fundador, y actualmente también es director del Instituto de Ciencias de la Vida de la Universidad de Columbia Británica (UBC), Vancouver, Canadá. “Por lo tanto, comprender estas conversaciones cruzadas no solo es fundamental para los tratamientos contra el cáncer, sino que también podría ayudar a mejorar la calidad de vida de los pacientes con cáncer hacia menos dolor”.

Referencia: “La detección de fármacos fenotípicos descubre la vía metabólica GCH1/BH4 como regulador clave del dolor neuropático y el cáncer de pulmón mediados por EGFR/KRAS” por Cronin, SJF, et al., 31 de agosto de 2022, Ciencia Medicina Traslacional.
DOI: 10.1126/scitranslmed.abj1531

Financiamiento: Facultad de Medicina de Harvard, Ministerio Federal de Educación, Ciencia e Investigación de Austria, Academia de Ciencias de Austria, Ciudad de Viena, Fondo de Ciencias de Austria, Fundación T. von Zastrow, Programa de 150 Cátedras de Investigación de Canadá, Institutos Canadienses de Investigación en Salud, Harvard Stem Instituto Celular, NIH/Institutos Nacionales de Salud