Un nuevo estudio puede haber resuelto un misterio que rodea a la enfermedad de Crohn, un tipo de enfermedad inflamatoria intestinal. Esta imagen muestra un intestino afectado por la enfermedad de Crohn.
Una nueva investigación puede haber resuelto un misterio en torno a la enfermedad de Crohn, un tipo de enfermedad inflamatoria intestinal en la que las defensas inmunitarias destinadas a atacar a los microbios invasores se dirigen por error al propio tracto digestivo del cuerpo. El norovirus es una infección común que causa vómitos y diarrea. También es uno de varios virus y bacterias que se cree que desencadenan la aparición de la enfermedad en personas con enfermedad de Crohn, pero el campo no sabe por qué.
El norovirus es un virus muy contagioso que causa vómitos y diarrea. Cualquiera puede infectarse y enfermarse con el norovirus, y los brotes son comunes. Es posible que escuche que la enfermedad por norovirus se denomina “intoxicación alimentaria”, “insecto estomacal” o “gripe estomacal”. Aunque los norovirus son la principal causa de enfermedades transmitidas por los alimentos, otros gérmenes y sustancias químicas también pueden causar enfermedades transmitidas por los alimentos.
Una pista surgió cuando estudios anteriores descubrieron que cierto cambio genético (mutación) está presente en la mayoría de las personas con la afección. Esta mutación genética hace que las células del revestimiento intestinal sean más vulnerables al daño. Sin embargo, el misterio se profundizó nuevamente cuando se supo que la mitad de todos los estadounidenses tienen esta misma mutación genética que confiere riesgo, pero menos de medio millón desarrollan la enfermedad de Crohn.
Publicado el 5 de octubre de 2022 en la revista Naturaleza, la nueva investigación en ratones y en tejido humano reveló por primera vez que en individuos sanos, los defensores inmunitarios llamados células T secretan una proteína llamada inhibidor de la apoptosis 5 (API5), que le indica al sistema inmunitario que detenga el ataque a las células del revestimiento intestinal. Esta proteína agrega una capa adicional de protección contra el daño inmunológico, por lo que incluso aquellos con la mutación pueden tener un intestino sano. Sin embargo, los científicos también descubrieron que la infección por norovirus bloquea la secreción de API5 por parte de las células T en ratones criados para tener una forma de enfermedad de Crohn en roedores, matando las células del revestimiento intestinal en el proceso.
Dirigido por científicos de la Escuela de Medicina Grossman de la NYU, los hallazgos de la investigación respaldan la teoría de que API5 protege a la mayoría de las personas con la mutación contra la enfermedad hasta que un segundo desencadenante, como la infección por norovirus, empuja a algunos a cruzar el umbral de la enfermedad.
En experimentos centrados en ratones genéticamente modificados para tener la mutación vinculada a la enfermedad de Crohn en humanos, los ratones que recibieron una inyección de API5 sobrevivieron, mientras que la mitad del grupo no tratado murió. Esto confirmó la hipótesis de que la proteína protege las células intestinales, dicen los autores del estudio. En tejido humano, los investigadores encontraron que aquellos con enfermedad de Crohn tenían entre 5 y 10 veces menos células T productoras de API5 en el tejido intestinal que aquellos sin la enfermedad.
“Los resultados de nuestra investigación ayudan a explicar por qué los vínculos genéticos con la enfermedad de Crohn son mucho más amplios que el número real de personas que padecen la enfermedad”. — Shohei Koide, PhD
“Nuestros hallazgos ofrecen nuevos conocimientos sobre el papel clave que desempeña el inhibidor de la apoptosis 5 en la enfermedad de Crohn”, dice Yu Matsuzawa-Ishimoto, MD, PhD, autor principal del estudio y gastroenterólogo. “Esta molécula puede proporcionar un nuevo objetivo para el tratamiento de esta enfermedad autoinmune crónica, que ha resultado difícil de manejar a largo plazo”.
Según el Dr. Matsuzawa-Ishimoto, investigador posdoctoral en NYU Langone Health, las terapias actuales, que funcionan al suprimir el sistema inmunitario, ponen a los pacientes en alto riesgo de infección y, a menudo, se vuelven menos eficaces después de unos años de uso. Un método de tratamiento dirigido a API5, agrega, podría evitar esos problemas.
En otro conjunto de experimentos, los investigadores crearon estructuras similares a órganos a partir de tejido recolectado de humanos que dieron positivo para la mutación. En particular, estas estructuras estaban hechas solo de células que recubren el intestino. Luego, el equipo de investigación colocó API5 en estos “mini intestinos” y descubrió que este tratamiento protegía las células del revestimiento intestinal. Además, agregar células T productoras de API5 también protegió el revestimiento intestinal.
“Nuestro estudio sugiere que cuando el norovirus infecta a personas con una capacidad debilitada para producir el inhibidor de la apoptosis 5, inclina la balanza hacia una enfermedad autoinmune en toda regla”. — Dr. Ken H. Cadwell
“Los resultados de nuestra investigación ayudan a explicar por qué los vínculos genéticos con la enfermedad de Crohn son mucho más amplios que el número real de personas que padecen la enfermedad”, dice Shohei Koide, PhD, coautor principal del estudio y bioquímico. El Dr. Koide es profesor en el Departamento de Bioquímica y Farmacología Molecular y miembro del Centro de Cáncer Perlmutter en NYU Langone.
“Nuestro estudio sugiere que cuando el norovirus infecta a personas con una capacidad debilitada para producir el inhibidor de la apoptosis 5, inclina la balanza hacia una enfermedad autoinmune en toda regla”, agrega el coautor principal y microbiólogo Ken H. Cadwell, PhD, the Recanati Family Profesor de Microbiología en NYU Langone.
El Dr. Cadwell advierte que, si bien los autores del estudio obtuvieron la proteína API5 de tejido humano en lugar de roedores, aún no está claro si el tratamiento de inyección se puede administrar de manera segura en humanos.
A continuación, el equipo de investigación planea explorar los efectos a largo plazo de las inyecciones de API5 para comprender mejor si el tratamiento prospectivo puede controlar de manera efectiva la enfermedad de Crohn, que puede reaparecer repetidamente durante un período prolongado.
Referencia: “El efector γδ IEL API5 enmascara la susceptibilidad genética a la muerte de las células de Paneth” por Yu Matsuzawa-Ishimoto, Xiaomin Yao, Akiko Koide, Beatrix M. Ueberheide, Jordan E. Axelrad, Bernardo S. Reis, Roham Parsa, Jessica A. Neil , Joseph C. Devlin, Eugene Rudensky, M. Zahidunnabi Dewan, Michael Cammer, Richard S. Blumberg, Yi Ding, Kelly V. Ruggles, Daniel Mucida, Shohei Koide y Ken Cadwell, 5 de octubre de 2022, Nature.
DOI: 10.1038/s41586-022-05259-y
Además del Dr. Matsuzawa-Ishimoto, el Dr. Koide y el Dr. Cadwell, otros investigadores de NYU Langone que participaron en el estudio fueron Xiaomin Yao, PhD; Akiko Koide, PhD; Beatriz M. Ueberheide, PhD; Jordan E. Axelrad, MD, MPH; Jessica Neil, PhD; José Devlin, PhD; Eugene Rudensky, PhD; M. Zahidunnabi Dewan, PhD; Michael Cammer, PhD; Kelly V. Ruggles, PhD; y Daniel Mucida, PhD. Otros investigadores del estudio fueron Bernardo Reis, PhD, y Roham Parsa, PhD, de la Universidad Rockefeller en la ciudad de Nueva York; Richard Blumberg, PhD, de la Facultad de Medicina de Harvard en Boston; y Yi Ding, PhD, de Geisinger Health en Danville, Pensilvania.
El financiamiento para el estudio fue proporcionado por las subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud R0IL123340, R0IDK093668, R0IAI140754, R0IAI121244, R0IAI130945, R0IDK124336 y R0IDK088199. El Instituto Médico Howard Hughes, la Fundación Kenneth Rainin, la Fundación Crohn’s & Colitis y la Alianza Takeda-Columbia-NYU proporcionaron fondos adicionales.
El Dr. Cadwell recibió apoyo para investigación de Pfizer, Takeda, Pacific Biosciences, Genentech y Abbvie, y se desempeñó como consultor de Puretech Health, que desarrolla terapias de microbiomas, así como de GentiBio y Synedgen. El Dr. Koide ha recibido apoyo para la investigación de Argenx BVBA, Black Diamond Therapeutics y Puretech Health, y se ha desempeñado como consultor de Black Diamond Therapeutics. NYU Langone tiene patentes pendientes (10,722,600, 62/935,035 y 63/157,225) para terapias desarrolladas a partir de este enfoque de tratamiento, del cual el Dr. Cadwell, el Dr. Koide, el Dr. Matsuzawa-Ishimoto y NYU Langone pueden beneficiarse financieramente. Los términos y condiciones de estas relaciones se gestionan de acuerdo con las políticas de NYU Langone.
