Red Blood Cells in Blood Vessel

Nuevo fármaco experimental protege contra la muerte súbita


El fármaco protege a los ratones de la muerte súbita causada por la ruptura de un vaso sanguíneo importante.

El fármaco podría allanar el camino para tratamientos para quienes corren el riesgo de una ruptura repentina debido a aneurismas aórticos abdominales.

Un estudio realizado por científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis muestra que una terapia farmacológica experimental protege a los ratones contra la muerte súbita provocada por la ruptura de un vaso sanguíneo importante en el abdomen.

La investigación, que fue publicada en la revista Avances en biomateriales, podría dar lugar a un nuevo enfoque para el tratamiento de los aneurismas de la aorta abdominal, una afección en la que la pared de la aorta abdominal, un vaso sanguíneo importante que transporta la sangre desde el corazón al resto del cuerpo, se debilita y sobresale. Sin previo aviso, el punto débil puede comenzar a sangrar o posiblemente explotar, causando una emergencia grave que, si no se trata rápidamente, casi siempre termina en la muerte. Cuanto más grande es el aneurisma, más probable es que estalle inesperadamente.

“Cuando se identifica a las personas con un aneurisma mediano o pequeño, las monitoreamos”, dijo la autora principal Christine TN Pham, MD, profesora de medicina Guy y Ella Mae Magness y directora de la División de Reumatología. “Los aneurismas grandes se pueden reparar quirúrgicamente, pero para los aneurismas más pequeños, no hay otro tratamiento que esperar a que alcancen un tamaño que se pueda reparar quirúrgicamente. Nuestros hallazgos en ratones ilustran una terapia potencialmente relevante que podría prevenir la ruptura del aneurisma”.

Pham trata a pacientes en el Hospital Barnes-Jewish y en el Centro Médico de Asuntos de Veteranos en St. Louis.

Macrófagos con Nanopartículas

Las nanopartículas (rojas) son absorbidas por las células inmunitarias (verdes con núcleos azules). Investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis han demostrado que una terapia farmacológica experimental basada en nanopartículas protege a los ratones de la muerte súbita debido a la ruptura de un vaso sanguíneo importante en el abdomen, señalando el camino hacia una nueva estrategia para tratar la enfermedad abdominal mortal. aneurismas aórticos. Crédito: Huimin Yan/Universidad de Washington

Cada año, alrededor de 200 000 personas en los Estados Unidos son diagnosticadas con aneurisma aórtico abdominal, también conocido como triple A, la mayoría de los cuales son hombres mayores que fuman. Dichos aneurismas a menudo no muestran ningún síntoma hasta que se rompen abrupta y catastróficamente, matando a 15,000 personas anualmente solo en los Estados Unidos. Todos los hombres de 65 a 75 años que hayan fumado alguna vez deben hacerse ecografías para detectar el triple A, según el Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de EE. UU., un grupo de expertos independientes en prevención de enfermedades y medicina basada en evidencia respaldado por el Departamento de Salud y Servicios Humanos.

Durante décadas, los científicos han sabido que la inflamación de los vasos sanguíneos provoca la progresión de la triple A, pero los esfuerzos para tratar la enfermedad con terapias inmunosupresoras han fracasado. El sistema inmunológico es un componente crítico de las defensas contra infecciones del cuerpo. Es difícil lograr un equilibrio cuidadoso entre reducir la inflamación en la aorta lo suficiente como para evitar que los aneurismas empeoren sin suprimir el sistema inmunitario en el resto del cuerpo hasta el punto en que una persona se vuelve susceptible a infecciones graves.

En este estudio, los investigadores utilizaron nanopartículas para administrar cargas útiles antiinflamatorias directamente a los vasos sanguíneos inflamados. La nanopartícula se basa en un fragmento de una proteína llamada melitina y está optimizada para transportar la carga útil: pequeños fragmentos de[{” attribute=””>RNA. The modified protein fragment forms a complex with RNA that, when given to the mice, accumulates primarily in inflamed tissues. There, the protein fragment unloads the bits of RNA and assists their entry into the cells’ main compartment, where the RNA suppresses inflammation by interfering with the expression of an important inflammatory protein, NF-kappaB.

Co-author Samuel A. Wickline, MD, formerly of Washington University School of Medicine and now a professor at the University of South Florida and the chief scientific officer at the biotechnology company Altamira Therapeutics, created the basic version of the nanoparticle while at Washington University. This study involves an optimized version of the nanoparticle that was created by Wickline, Pham, and their Washington University co-authors Hua Pan, Ph.D., an associate professor of medicine, and first author Huimin Yan, MD, Ph.D., a staff scientist.

The researchers used the nanoparticles to carry so-called small interfering RNAs (siRNAs) targeting two subunits of NF-kappaB: p50 and p65. The researchers studied male mice that developed a triple A-like condition that ruptures about half the time. They treated the mice with nanoparticles containing p50 siRNA, p65 siRNA, or an irrelevant siRNA for comparison. Suppressing p50 did not halt the progression of the aneurysms, but significantly increased the mice’s chances of survival, from 53% to 85%. Treatment also delayed the onset of rupture, from day seven to day twelve. In contrast, suppressing p65 did not have a significant effect.

“Optimization of the nanoparticle allowed us to use a fraction of the previously established dose of siRNA, which means we can achieve a therapeutic effect at a level that is less likely to cause adverse effects,” Pan said. “By targeting p50 and p65 separately, we pieced out the individual contributions of the different subunits and found the one (p50) that we think will be more protective with less potential adverse effects. Altogether, these results are very encouraging. They suggest that it may be possible to develop a therapy to reduce the risk of rupture and death from triple A without unacceptable adverse effects.”

Wickline is the principal investigator and Pham the Washington University site lead on a Small Business Technology Transfer grant from the National Institutes of Health (NIH) involving the original nanoparticle technology created by Wickline and his team at Washington University. The grant supports a project to develop and commercialize the technology as a treatment for inflammatory disease in collaboration with Altamira Therapeutics.

“For that grant, we are looking at rheumatoid arthritis, not triple A,” Pham said. “But once you have the technology approved for one disease, it is a lot easier to apply it to other diseases. I’m hopeful that one day, in the not-too-distant future, we’ll have a treatment to offer people to stabilize the aneurysm, reducing the risk of rupture and sudden death. The technology is still being tested, but there’s more hope now.”

Reference: “Peptide-siRNA nanoparticles targeting NF-κB p50 mitigate experimental abdominal aortic aneurysm progression and rupture” by Huimin Yan, Ying Hua, Antonina Akk, Samuel A. Wickline, Hua Pan and Christine T.N. Pham, 6 July 2022, Biomaterials Advances.
DOI: 10.1016/j.bioadv.2022.213009

The study was funded by the National Institutes of Health and the Department of Veterans’ Affairs.

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